Влияние генотипа на фенотип

Одним из интересных моментов в исследовании ОНП является изучение механизмов влияния замещённого нуклеотида на транскрипцию и трансляцию. Известно, что аминокислоты, образующие белок, кодируются в ДНК тремя последовательными нуклеотидами, кроме того, существуют ещё специальные «старт» и «стоп» последовательности (рис. 1), которые регулируют процесс трансляции. каждую такую замену можно отнести к участку, находящемуся в гене или в межгенном пространстве.

Влияние ОНП относят к различным типам: химическое взаимодействие с окружением, влияние на трансляцию и транскрипцию, и т.д. Взаимодействие с окружением не несёт в себе какой-либо генетической информации, но меняет

пространственное расположение ДНК, за счёт взаимодействия с другой частью цепи, или способствует присоединению различных сторонних компонентов (метилирование, фосфорилирование и пр.). Но такие изменения зачастую менее выражены в фенотипе, чем непосредственное влияние на трансляцию.

Известны случаи таких ОНП, которые меняют кодон одной аминокислоты в гене на другой, а также и на стоп/старт кодоны. В итоге при трансляции белок укорачивается (удлиняется) или возникает замена одной аминокислоты на другую. по всему миру ведётся поиск механизмов непосредственного влияния полиморфизмов для каждого из известных ОНП.

Например, в одном из исследований, проведённом в 2009 году, было найдено, что полиморфизм в +331 позиции гена PR приводит к замене аминокислоты в белке PMH, что существенно повышает риск возникновения рака молочной железы у женщин. Не стоит забывать, что в человеческом геноме в норме присутствуют две копии одного отрезка генома (парность хромосом), поэтому наличие одного минорного аллеля (гетерозигота) редко приводит к ранней смерти организма, с другой стороны, множество особей с гомозиготой ряда минорных аллелей не выживают.

Обнаружение такого пути взаимодействия для полиморфизмов, открытых статистическими методами (GWAS), является одним из самых достоверных способов подтверждения полученных результатов.

Перечислим общедоступные референсные базы данных по клинически значимым генетическим вариациям.

База данных OMIM

Online Mendelian In Heritancein Man  — объединённый всемирный проект по хранению информации о заболеваниях, наследуемых по законам Менделя. Он содержит информацию о полиморфизмах и мутациях, которые когда-либо вызвали то или иное заболевание. Существенной трудностью является отсутствие какой-либо информации о вероятности повторения заболевания у другого лица, имеющего эту же мутацию или полиморфизм, для более чем половины записей в базе. также существует и техническая трудность обработки — база каталогизирована по генам, а не по мутациям.

В данной базе данных содержится информация о более чем 15 тысяч полиморфизмов и мутаций. Их можно разделить на следующие основные группы:

1. Полиморфизмы, гарантированно вызывающие заболевания.
2. Полиморфизмы, с OR>5. Вероятность возникновения заболевания при их наличии высокая;.
3. Полиморфизмы и мутации, единожды вызвавшие то или иное заболевание, но для которых не ясно, может ли это повториться.

База данных SNPedia

SNPedia — свободная база данных, сделанная на основе Wikipedia, которая позволяет различным исследовательским группам добавлять информацию о влиянии полиморфизмов на возникновение заболевания.

После добавления новой информации сотрудники SNPedia оценивают качество данной информации и указывают «magnitude» — субъективную достоверность связи полиморфизма и болезни. записи, имеющие наибольшую достоверность, обычно имеют множество подтверждений от различных исследовательских групп. В базе хранится порядка 8000 полиморфизмов, но в большинстве своём они просто пересекаются с предыдущими базами. Их можно отнести к следующим группам:

1. Полиморфизмы, с OR>5. Вероятность возникновения заболевания при их наличии высокая.
2. Полиморфизмы, с OR<5. Вероятность возникновения заболевания при их наличии низкая, также они могут содержать в себе и протективный аллель.
3. Полиморфизмы, содержащие в записи о себе информацию о риске, но не имеющие статистических записей, позволяющих привести абсолютные риски к относительным.
4. Полиморфизмы, о которых известно лишь качественное влияние на признак без каких-либо количественных значений.

База данных LOVD

Leiden Open Variation Database— свободное программное обеспечение, позволяющее удобно хранить и предоставлять искателям информацию о мутациях, которые вызывают то или иное заболевание. каждая исследовательская группа, занимающаяся определённой патологией, может установить это пО и разместить в нём обнаруженные мутации. На данный момент существует порядка 40 различных отдельных проектов на основе LOVD, содержащих более 20 тысяч записей о мутациях.